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 Il Santuario costruito da Don Orione occupa il posto dove, gia’ nel 1000, sorgeva la chiesa della Beata Vergine delle Grazie, tenuta dai Benedettini e poi dai Francescani. Nel 1418 davanti ad essa predico’ San Bernardino da Siena dal quale il borgo prese il nome.
Dopo il 1500 detta chiesa, chiamata oramai la “La Madonna di San Bernardino”, ando’ in rovina, ma i devoti continuarono a pregare la Vergine ottenendo grazie e favori insigni, percio’, nel 1585, costruirono nel luogo della primitiva chiesa un “pilone” o tabernacolo a quattro facciate.
Qualche anno dopo, nel 1607, il Vescovo Mons. Gambara, pressato dalla popolazione tortonese, inizio’ la costruzione, attorno al “pilone”, di un Santuario piu’ grande, con pianta a croce graca. Per facilitare l’afflusso dei devoti, in seguito, il Vescovo Venerabile Cosmo Dossena costrui’ un solido ponte sull’Ossona, il torrente che divide la citta’ dal rione San Bernardino; fece innalzare la cupola, dipingere la chiesa, costruire davanti ad essa, per i pellegrini, un portico ed una piazza cinta di colonne di pietra, ed in quei secoli, seguiti alla scissione protestante, il bel Santuario fu difesa della fede tortonese contro le eresie.
Di esso si interesso’ anche Papa Paolo V che per due volte lodo’ la pieta’ dei tortonesi. Nel 1662 ai Francescani successero gli agostiniani, fino al 1802, quando furono allontanati da Napoleone. Il sacro edificio, allora, gia’ danneggiato prima delle guerre, fu trasformato in edificio privato, come si conserva tuttora: una parte, tuttavia, rimase adibita a chiesa dove si continuo’ ad onorare la Madonna. Don Orione nel 1893 apri’ in san Bernardino il suo primo colleggetto per ragazzi, parlando loro della futura opera, che gia’ vagheggiava in mente, disse indicando la zona: “Qui sorgera’ un grande Santuario…”.
Nel 1917 il rione di San Bernardino, costituito da famiglie molto povere, era in fermento per l’assenza degli uomini e dei giovani al fronte: una forte propaganda estremista travio’ alcuni, tanto che il primo maggio di quell’anno un corteo di esasperati parti’ da San Bernardino per assalire l’episcopio: don Orione fu pronto ad intervenire con i suoi giovani, ma capi’ che bisognava agire con la carita’, per salvare quelle anime: inizio’ cosi’ ad accogliere i ragazzi piu’ bisognosi, soccorse i poveri e, solo tra i sacerdoti, poteva passare l’Ossona
per celebrare la Messa nella cappella della Madonna. Durante la prima guerra mondiale propose il voto di costruire un grande Santuario alla Madre di Dio, se i soldati del rione fossero ritornati sani e salvi.
Il voto venne fatto il 29 agosto del 1918; il 4 novembre la guerra finiva.
 Il 23 ottobre 1926, il tortonese Card. Carlo Perosi, benediceva la prima pietra del Santuario. Nell’ aprile 1928 iniziavano i lavori; il 28 agosto 1931 – nel XV centenario del Concilio di Efeso e della “Mater Dei” – il nuovo artistico tempio veniva inaugurato dal Vescovo Mons. Garssi ed iniziava la serie dei trionfi mariani che si collegano nella mente di don Orione a quelle dei due antichi Santuari, in una tradizione di fede e di amore alla Madonna che dura e, siamo certi, durera’ nei secoli, inalterata e benefica, a salvezza di tante anime.
La sera del 28 agosto 1958, fu presente col metropolita di Genova, Card. Giuseppe Siri – per la benedizione della grande statua posta sul sagrato del Santuario – il Card. Angelo Giuseppe Roncalli che dopo due mesi esatti, veniva eletto papa col nome di Giovanni XXIII.
Il 28 agosto 1959 volle ancora essere presente, illuminando per impulso radio, la statua fatta salire il giorno 27 al vertice della torre, ed indirizzando alla moltitudine un paterno radiomessaggio benedicente.
Il Santuario e’ stato solennemente consacrato da sua Eccellenza Mons. Luigi Bongianino, Vescovo di Tortona il 24 agosto 1991, dedicandolo a Dio in onore della Beata Vergine Madre di Dio, venerata sotto il popolare titolo di Madonna della Guardia. Facevano corona al Vescovo di Tortona: Mons. A. Mariano Magrassi, Arcivescovo di Bari-Bitonto, Mons. Andrea Gemma, Vesvoco di Isernia – Venafro; Don Giuseppe Masiero, Superiore Generale dell’opera don Orione; Don Giuseppe Rigo, Rettore del Santuario e molti
sacerdoti, religiosi e un grande concorso di fedeli.
Il 1° ottobre 1991 il Santuario e’ stato insignito del titolo di Basilica Minore da Sua Santita’ Giovanni Paolo II.
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